Wirksamkeit und Sicherheit von Lanthancarbonat bei chronischen Nierenerkrankungen - Mineral- und Knochenerkrankungen bei Dialysepatienten: eine systematische Übersicht

Hyperphosphatämie ist eine häufige und schädliche Erkrankung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CNI). Wir haben die Kostenwirksamkeit des nicht auf Calcium basierenden Phosphatbindemittels Lanthancarbonat (LC) als Zweitlinienbehandlung von Hyperphosphatämie nach Therapieversagen mit auf Calcium basierenden Bindemitteln (CB) bestimmt.

Es wurden zwei CKD-Populationen modelliert: 1) CKD-Patienten vor der Dialyse und 2) Dialyse-Patienten vor der Inzidenz. Patienten, die mit einem Serumphosphat (SP) -Wert> 5,5 mg / dl nicht auf CB ansprachen, erhielten eine Studie mit LC. Patienten, die nicht auf LC ansprachen (SP> 4,6 mg / dl), kehrten zur CB-Behandlung zurück. Daten auf Patientenebene wurden aus klinischen Studien zur Prädialyse und Dialyse erhalten. Es wurden zeitabhängige, lebenslange Markov-Modelle (mit einem jährlichen Rabatt von 3,5%) aus Sicht des britischen National Health Service entwickelt.

Die Gesundheitsgewinne bei der Zweitlinien-LC-Behandlung im Vergleich zur CB-Behandlung betrugen 44 bzw. 56 qualitätsangepasste Lebensjahre (QALYs) für die Predialyse- bzw. Incident-Dialyse-Populationen. Die Zweitlinien-Niereninsuffizienz war eine kostensparende Strategie in der Predialysepopulation aufgrund der Kosteneinsparungen aufgrund des verzögerten Fortschreitens der CNI. Die Zweitlinien-LC war mit £ 6900 (90% Wahrscheinlichkeitsintervall: £ 5800 - £ 8300) pro gewonnenem QALY in der Dialysepopulation kostengünstig. Die Ergebnisse waren robust gegenüber plausiblen Abweichungen bei anderen Modellparametern. Die Einbeziehung zukünftiger, nicht zusammenhängender Dialysekosten hatte einen großen Einfluss auf die Kosten-Nutzen-Schätzungen.

Schlussfolgerungen

Die Zweitlinienbehandlung mit LC ist mit erheblichen klinischen Vorteilen und einem guten Preis-Leistungs-Verhältnis bei CNI verbunden, unabhängig vom Dialysestatus. Diese Ergebnisse unterstützen die Leitlinien der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative zur Behandlung von CNE-Patienten mit Hyperphosphatämie, unabhängig vom Dialysestatus.

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Hintergrund

Chronische Nierenerkrankung - Mineral- und Knochenerkrankung (CNE - MBD) ist eine häufige Komplikation bei CNE-Patienten, insbesondere bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, für die eine Dialyse erforderlich ist. Lanthancarbonat (LC) ist ein starkes Nicht-Aluminium-Nicht-Calciumphosphat-Bindemittel. Diese systematische Übersicht bewertet die Wirksamkeit und Sicherheit von LC bei der CKD-MBD-Behandlung von Patienten mit Erhaltungsdialyse.

Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) und Quasi-RCTs wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von LC bei Patienten mit Erhaltungshämodialyse oder Peritonealdialyse zu bewerten. Die Analyse wurde mit der Statistiksoftware Review Manager 5.1 durchgeführt.

16 RCTs mit 3789 Patienten wurden identifiziert und für diese Überprüfung aufbewahrt. Bei der Gesamtmortalität wurde kein statistischer Unterschied festgestellt. Die begrenzte Anzahl von Studien reichte nicht aus, um die Überlegenheit von LC gegenüber anderen Behandlungen bei der Senkung von Gefäßverkalkungen oder kardiovaskulären Ereignissen und bei der Verbesserung der Knochenmorphologie, des Knochenstoffwechsels oder der Knochenumwandlungsparameter zu zeigen. LC verringerte den Serumphosphorspiegel und das Calcium × Phosphat-Produkt (Ca × P) im Vergleich zu Placebo. LC, Calciumcarbonat (CC) und Sevelamerhydrochlorid (SH) waren hinsichtlich der Kontrolle der Serumphosphor-, Ca × P-Produkt- und intakten Nebenschilddrüsenhormon- (iPTH-) Spiegel vergleichbar. LC führte jedoch zu einem niedrigeren Serumcalciumspiegel und einem höheren knochenspezifischen alkalischen Phosphatasespiegel im Vergleich zu CC. LC wies im Vergleich zu SH höhere Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerte (Low Density Lipoprotein) auf. LC-behandelte Patienten wiesen offenbar eine höhere Erbrechensrate und ein geringeres Risiko für Hyperkalzämie, Durchfall, intradialytische Hypotonie, Krämpfe oder Myalgie sowie Bauchschmerzen auf. Die Metaanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz anderer Nebenwirkungen. Die Akkumulation von LC in Blut und Knochen lag unter den toxischen Werten.

Suchstrategie

Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) oder Quasi-RCTs (bei denen die Zuordnung zur Behandlung durch Wechsel, alternative medizinische Aufzeichnungen, Geburtsdatum oder andere vorhersagbare Methoden erhalten wurde) von LC bei Patienten mit Hämodialyse (HD) oder Peritonealdialyse (PD) waren Es wurde in MEDLINE, EMBASE, dem Cochrane Renal Group Specialized Register und dem Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) nach folgenden Kriterien ohne sprachliche Einschränkungen durchsucht: „Lanthancarbonat ODER Fosrenol UND (Dialyse ODER Hämodialyse ODER Peritonealdialyse ODER Nierenendstadium Krankheit ". Tier- oder pädiatrische Studien (mit Probanden unter 18 Jahren) wurden ohne weitere Überprüfung ausgeschlossen. Zwei Autoren überprüften unabhängig die Titel und Abstracts der verbleibenden Studien und verworfenen Studien, die nicht anwendbar waren. Studien und Überprüfungen, die möglicherweise enthalten relevante Daten oder Informationen wurden zunächst beibehalten. Das späteste Datum für die Suche war der 31. März 2013.

Alle RCTs und Quasi-RCTs, die die Sicherheit und Wirksamkeit von LC bei HD- oder PD-Erhaltungspatienten untersuchten, wurden als einschlussfähig eingestuft.

Teilnehmer

ESRD-Patienten, die regelmäßig HD oder PD erhalten, ≥ 18 Jahre alt sind und zuvor keine LC angewendet haben (mindestens> 1 Woche), wurden in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen wurden ausgeschlossen:

Schwangerschaft oder Stillzeit.

Signifikante Hyperkalzämie Serum Kalzium> 11,0 mg / dl (2,75 mmol / l) oder Hypokalzämie Serum Kalzium 3.

Erhebliche gastrointestinale Störungen wie aktives Ulkuskrankheit, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Darmverschluss oder Stuhlverstopfung.

Jede Exposition gegenüber anderen Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie.

Interventionen

Die Intervention umfasste die Verwendung von LC bei ESRD-Patienten, die unabhängig von Dosierung, Verabreichungsart oder Behandlungsdauer HD oder PD erhielten. Die Vergleiche waren wie folgt:

LC + Routinebehandlung versus Placebo + Routinebehandlung.

LC + Routinebehandlung im Vergleich zu kalziumbasierten Bindemitteln (CBBs) + Routinebehandlung.

LC + Routinebehandlung versus SH + Routinebehandlung.

LC + Routinebehandlung im Vergleich zu anderen Nicht-Calcium-Bindemitteln (NCBs) oder früheren Phosphatbindemitteln + Routinebehandlung.

Routinebehandlung: HD oder PD und unterstützende Behandlung. Die unterstützende Behandlung umfasste Methoden zur Behandlung von Nieren- oder medizinischen Grunderkrankungen oder zur Besserung anderer mit Nierenversagen verbundener Erkrankungen wie Anämie und Bluthochdruck. Andere Medikamente zur Behandlung von CNI-MBD, wie Calcitriol und Calcimimetika, könnten bei Bedarf angewendet werden, der Einsatz solcher Medikamente sollte jedoch sowohl in der Behandlungsgruppe als auch in der Kontrollgruppe parallel erfolgen. Eine diätetische Einschränkung war nicht zwingend erforderlich. Routinebehandlungen in der LC-Gruppe und der Kontrollgruppe sollten vergleichbar sein.

Sekundäre Ergebnisse

Gefäßverkalkung (VC), einschließlich derjenigen der Aorta, der Koronararterie und der Herzklappen, bestimmt durch Spiralcomputertomographie.

Biochemische Ergebnisse wie Serumphosphorspiegel, Serumcalcium, Calcium × Phosphat-Produkt (Ca × P), intaktes Nebenschilddrüsenhormon (iPTH), 1,25- (OH) D325- (OH)2D3, total alkalische Phosphatase (TAP), knochenspezifische alkalische Phosphatase (BAP) und Blutlipid.

Knochenstörung (einschließlich Knochenmorphologie und Knochenstoffwechsel).

Lanthangehalt in Knochen, Leber und Blut.

Entzündlicher Biomarker wie C-reaktives Protein (CRP).

Nebenwirkungen von Medikamenten.

Qualitätsprüfung

Die Qualität der eingeschlossenen Studien wurde unabhängig von zwei Autoren beurteilt, die für die Autorenschaft oder das Journal der Veröffentlichung nicht blind waren. Es wurde die von der Cochrane Renal Group erstellte Checkliste verwendet. Meinungsverschiedenheiten wurden durch Rücksprache mit einem unabhängigen Dritten beigelegt. Die bewerteten Qualitätsmerkmale waren das Verschleiern der Zuordnung, die Verblindung, die Analyse der Behandlungsabsicht und die Vollständigkeit der Nachverfolgung. Blinding wurde für Prüfer, Teilnehmer, Ergebnisprüfer und Datenanalysten bewertet.

Datenextraktion und -verwaltung

Die Datenextraktion wurde unabhängig von zwei Autoren unter Verwendung von Standarddatenextraktionsformularen durchgeführt. Wenn mehr als eine Veröffentlichung einer Studie vorhanden war, wurden Berichte zusammengefasst und der aktuellste oder vollständigste Datensatz verwendet. Für Studien, bei denen nur die Ergebnisse in Diagrammen angezeigt wurden, aus denen keine Daten abgerufen werden konnten, wurden E-Mails an die Autoren gesendet, um zugängliche Daten anzufordern.

Statistische Analyse

Die Analysen wurden mit Review Manager 5.1 durchgeführt. Die Ergebnisse dichotomer Endpunkte (Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Ereignisse) wurden als Risikoverhältnis (RR) mit 95% -Konfidenzintervallen (CI) ausgedrückt. Die mittlere Differenz (MD) wurde erhalten, wenn kontinuierliche Messskalen verwendet wurden, um die Behandlungseffekte (z. B. Serumcalcium, Ca × P und iPTH) zu bewerten, während die standardisierte mittlere Differenz (SMD) erhalten wurde, wenn verschiedene Skalen verwendet wurden. Die Heterogenität zwischen den Studien wurde unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests bewertet. Random-Effects-Analyse wurde verwendet, wenn ich2 > 50%, wohingegen bei ich2

Suchergebnisse

Die Literaturrecherche identifizierte 867 Artikel, von denen 846 keine RCTs oder Quasi-RCTs enthielten und daher ausgeschlossen wurden. Tierversuche wurden ebenfalls ausgeschlossen. Die Volltexte von 21 Artikeln wurden analysiert und weitere 3 wurden ausgeschlossen, da keiner der Artikel die Einschlusskriterien erfüllte. Nach Ausschluss von 2 wiederholt veröffentlichten Studien wurden 16 Artikel identifiziert und für diese Überprüfung aufbewahrt. Die 16 Studien umfassten 3789 Patienten, von denen 2100 in der LC-Gruppe und 1689 in der Kontrollgruppe lagen (241 in der Placebo-Gruppe, 534 in der CBB-Gruppe, 205 in der SH-Gruppe und 709 in der NCB-Gruppe) (Abbildung 1) ).

Verfahren für die Versuchsauswahl.

Eigenschaften der eingeschlossenen Studien

Die Merkmale der eingeschlossenen Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Vierzehn Studien waren prospektive RCTs, während zwei randomisierte Crossover-Studien waren. Alle eingeschlossenen Studien wurden in englischer Sprache veröffentlicht. Die beiden Crossover-Studien kombinierten die Daten von Phase 1 und Phase 2 (vor und nach dem Austausch der Behandlung), um den Vergleich durchzuführen, gaben jedoch nicht die Daten für jede Phase an. Drei Studien umfassten HD- und CAPD-Patienten. Elf Studien umfassten nur Huntington-Patienten. Eine Studie umfasste CAPD-Patienten. In einer Studie wurde nicht erwähnt, welche Art von Dialysemethode bei den eingeschlossenen Patienten angewendet wurde. Die Stichprobengröße reichte von 24 bis 1359, und bis auf zwei Studien hatten alle mehr als 500 Teilnehmer.

Die Nachbeobachtungszeit betrug 4 Wochen bis 3 Jahre. In einer Studie wurden 33 Patienten in der LC-Gruppe und 32 Patienten in der Standardtherapiegruppe für 1 Jahr bzw. 32 und 24 Patienten für 2 Jahre beobachtet. Eine weitere Studie wurde an 12 Patienten in der LC-Gruppe und 12 in der CC-Gruppe nach 1 bzw. 3 Jahren durchgeführt. Nur die Daten für das erste Jahr waren vollständig und wurden für die Metaanalyse extrahiert. Zusammenfassend lag der Follow-up-Zeitraum von 9 Studien unter 24 Wochen, der von 4 Studien zwischen 24 Wochen und 1 Jahr und der von 3 Studien über 1 Jahr.

In Bezug auf die Intervention verglichen 6 Studien LC mit einem Placebo, 6 LC mit CBBs, 2 LC mit SH und 2 LC mit früheren Phosphatbindern.

Vier Studien verwendeten Calcitriol in der Routinebehandlung, während eine Studie Calcimimetika verwendete. Die Basiswerte für die Verwendung der oben genannten Medikamente lagen in allen Studien parallel zwischen der LC-Gruppe und der Kontrollgruppe.

Studienqualität

Eine Zusammenfassung der Qualitätsmessungen ist in Tabelle 2 gezeigt. Alle 16 Studien führten eine zufällige Zuordnung durch, aber nur 2 beschrieben die Verwendung der Randomisierung. Ein erheblicher Teil der in dieser Übersicht enthaltenen Studien war nicht verblindet. Nur 8 Studien berichteten über die Verblindung von Patienten und Ärzten, und 1 berichtete über die Verblindung von Outcome Assessoren. Die Intention-to-Treat-Analyse wurde in 10 der 16 Studien durchgeführt, und die Follow-up-Ergebnisse waren in den meisten Studien mit Ausnahme von zwei Studien mit langen Follow-up-Zeiten hoch.

Auswirkung auf die Gesamtmortalität

Nur zwei Studien berichteten über die Gesamtmortalität von Patienten, die LC und andere Phosphatbinder verwendeten. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen der LC und der Kontrolle im Hinblick auf das Risiko einer Senkung der Gesamtmortalität beobachtet (2 Studien, 1404 Patienten, RR: 0,85, 95% CI: 0,69 bis 1,04).

Auswirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse

Nur eine Studie berichtete über Inzidenzen von kardiovaskulären Ereignissen. In der Studie traten bei 3 von 22 mit LC behandelten Patienten und 4 von 23 mit CC behandelten Patienten mindestens ein kardiovaskuläres Ereignis auf. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen der LC- und der CBB-Gruppe in Bezug auf das Risiko der Senkung von kardiovaskulären Ereignissen beobachtet (1 Studie, 45 Patienten, RR: 0,78, 95% CI: 0,20 bis 3,11).

Auswirkung auf die Verkalkung der Gefäße

Eine Studie berichtete über eine Verbesserung der Verkalkung der Aortengefäße. In der Studie wurden die Patienten randomisiert entweder LC (n= 22) oder CC (n= 23). Patienten in der LC-Gruppe zeigten eine signifikant geringere VC-Progression in der Aorta als diejenigen in der CC-Gruppe (Unterschied zum Ausgangswert –99,6 HU, 95% CI: –150,5 bis –48,8). p Figur 2

Waldplot des Serumphosphatspiegels von Patienten, die mit LC und Kontrolltherapie behandelt wurden. Die Studien wurden mit dem Namen des Erstautors und dem Erscheinungsjahr identifiziert. Die mittleren Differenzen (MDs) wurden unter Verwendung des Zufallseffektmodells zusammengefasst und auf einer Skala von –1 bis 1 dargestellt.

Sieben Studien lieferten Berichte über Serumcalciumspiegel. Die Analyse ihrer Ergebnisse ergab keinen Unterschied zwischen LC und Placebo (2 Studien, 235 Patienten, MD: 0,05, 95% CI: –0,02 bis 0,12) oder zwischen LC und SH (1 Studie, 84 Patienten, MD: 0,02, 95%). Cl-0,03 bis 0,07). CC-behandelte Patienten wiesen höhere Calciumspiegel auf als mit LC behandelte (4 Studien, 1099 Patienten, MD: –0,12, 95% CI: –0,15 bis –0,09) (Abbildung 3).

Waldparzelle von Serumkalzium bei Patienten, die mit LC und Kontrolltherapie behandelt wurden. Die Studien wurden mit dem Namen des Erstautors und dem Erscheinungsjahr identifiziert. Die mittleren Differenzen (MDs) wurden unter Verwendung des Zufallseffektmodells zusammengefasst und auf einer Skala von –0,2 bis 0,2 gezeigt.

Sieben Studien berichteten über Calcium × Phosphat-Produktspiegel und zeigten, dass Patienten, die mit LC behandelt wurden, einen niedrigeren Ca × P-Wert hatten als Patienten, die mit einem Placebo behandelt wurden (3 Studien, 271 Patienten, MD: –1,43, 95% CI: –2,04 bis –0,81). Im Gegensatz dazu wurde kein signifikanter Unterschied zwischen LC und CC (3 Studien, 862 Patienten, MD: –0,14, 95% CI: –0,30 bis 0,03) und zwischen LC und SH (1 Studie, 84 Patienten, MD: –0,16) beobachtet. 95% CI –0,39 bis 0,07) (4).

Waldfläche des Ca × P-Produkts bei Patienten, die mit LC und Kontrolltherapie behandelt wurden. Die Studien wurden mit dem Namen des Erstautors und dem Erscheinungsjahr identifiziert. Die mittleren Differenzen (MDs) wurden unter Verwendung des Zufallseffektmodells zusammengefasst und auf einer Skala von -2 bis 2 dargestellt.

Vier Studien berichteten über die Veränderung der iPTH-Spiegel und zeigten, dass LC-behandelte Patienten niedrigere iPTH-Spiegel erreichten als diejenigen, die mit Placebos behandelt wurden (2 Studien, 235 Patienten, MD: –95,04, 95% KI: –151,10 bis –38,98). Im Gegensatz dazu wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen LC und CC (2 Studien, 282 Patienten, MD: 112,12, 95% CI: –23,43 bis 247,66) und zwischen LC und SH (1 Studie, 84 Patienten, MD: 14,30, 95%) beobachtet. CI: –27,83 bis 56,43) (Abbildung 5).

Waldfläche von iPTH bei Patienten, die mit LC und Kontrolltherapie behandelt wurden. Die Studien wurden mit dem Namen des Erstautors und dem Erscheinungsjahr identifiziert. Die mittleren Differenzen (MDs) wurden unter Verwendung des Zufallseffektmodells zusammengefasst und auf einer Skala von –500 bis 500 gezeigt.

Spasovski et al. Verfolgte die Patienten 1 oder 3 Jahre nach der Behandlung und zeigte keinen Unterschied zwischen dem 1,25- (OH) D3 Spiegel der LC- und CC-Gruppen (1 Studie, 24 Patienten, MD: –0,80, 95% CI: –27,16 bis 25,56). In ähnlicher Weise wurde kein Unterschied zwischen den 25- (OH)2D3 Spiegel (1 Studie, 24 Patienten, MD: 11,00, 95% CI: –6,21 bis 28,21) und TAP (1 Studie, 24 Patienten, MD: 7,80, 95% CI: –31,73 bis 47,33) der LC- und CC-Gruppen . Eine Studie verglich LC mit SH und zeigte keinen Unterschied in der TAP (1 Studie, 84 Patienten, MD: 7,00, 95% CI: –55,03 bis 69,03). Drei Studien berichteten über die BAP-Spiegel, Patienten in der LC-Gruppe hatten einen höheren BAP als diejenigen, die weiterhin das vorherige Phosphatbindemittel verwendeten (1 Studie, 1359 Patienten, MD: 4,90, 95%: CI 2,73 bis 7,07). Im Gegensatz dazu wurde kein Unterschied zwischen den BAP-Spiegeln von LC und CC gefunden (1 Studie, 24 Patienten, MD: 2,50, 95% CI: –10,44 bis 15,44) und zwischen LC und SH (1 Studie, 84 Patienten, MD: 1,30) 95% CI: –6,55 bis 9,15).

Die Ergebnisse zeigten auch, dass die LC-Gruppe im Vergleich zur SH-Gruppe höhere Werte an Gesamtcholesterin (1 Studie, 84 Patienten, MD: 25,00, 95% CI: 12,17 bis 37,83) und LDL-Cholesterin (1 Studie, 84 Patienten, MD: 20,00, 95% CI: 10,16 bis 29,84). Andere Studien untersuchten nicht den Unterschied zwischen den Lipidspiegeln der LC- und Kontrollgruppen (Placebo, CC oder frühere Phosphatbinder).

Knochenstörung

Drei Studien umfassten Patienten, die mindestens eine Knochenbiopsie erhielten. Diese Studien verwendeten jedoch andere Parameter, die eine Metaanalyse nicht ermöglichten. D'Haese et al. führte eine Knochenbiopsie bei 33 Patienten in der LC-Gruppe und 30 Patienten in der CC-Gruppe zu Studienbeginn bzw. ein Jahr nach der Behandlung durch. Die Subtypen der Knochenkrankheiten waren zu Studienbeginn in beiden Gruppen gleich verteilt. In der LC-Gruppe verringerte sich die Anzahl der Patienten mit Nierenosteodystrophie (ROD) von 12 (36%) zu Studienbeginn auf 6 im 1-Jahres-Follow-up (18%), während die in der Calcium-Gruppe von 13 ( 43%) bis 16 (53%). Ein Patient in der LC-Gruppe und 6 in der CC-Gruppe entwickelten sich zu einem dynamischen Knochen.

Malluche et al. führte eine Knochenbiopsie bei 32 Patienten in der LC-Gruppe und 33 Patienten in der CC-Gruppe zu Beginn und 1 und 2 Jahre nach der Behandlung durch. Ihre Ergebnisse zeigten, dass unter ähnlicher Phosphorkontrolle die LC-Gruppe Verbesserungen des Knochenumsatzes und des Knochenvolumens aufwies, wobei die Verbesserungen in den 1-Jahres- bzw. 2-Jahres-Gruppen besonders signifikant waren. In der Standard-Phosphat-Bindemittel-Therapiegruppe wurde keine signifikante Änderung des Knochenumsatzes oder des Knochenvolumens beobachtet. Spasovski et al. Follow-up bei Patienten 1 oder 3 Jahre nach der Behandlung und keine Unterschiede in der Osteoblastenzahl und Mineralstoff-Appositionsrate zwischen der LC- und CC-Gruppe.

Lanthangehalt in Knochen, Leber und Blut

In sieben Studien wurde der Plasma- oder Serum-Lanthan-Spiegel gemessen. Die meisten Ergebnisse zeigten leicht erhöhte Lanthanspiegel im Blut der LC-Gruppen, zeigten jedoch keinen statistischen Unterschied, mit Ausnahme einer Studie, in der signifikant höhere Plasma-Lanthanspiegel in der LC-Gruppe als in der CC-Gruppe berichtet wurden. In keiner Studie wurde berichtet, dass der Lanthangehalt die Bestimmungsgrenze überschreitet, ein Zustand, der für den Körper schädlich wäre. Drei Studien ermittelten den Lanthangehalt im Knochen und zeigten keinen signifikanten Unterschied im Knochenlanthangehalt zwischen LC und Kontrollgruppe. Eine Metaanalyse wurde nicht durchgeführt, da die Einheit für den Lanthangehalt in den Studien unterschiedlich war. Keine Studie berichtete über den Lanthangehalt in der Leber oder anderen Organen.

Nebenwirkungen von Medikamenten

In nur 4 Studien wurden die Nebenwirkungen von Medikamenten nicht bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass LC im Vergleich zu Placebo ein geringeres Durchfallrisiko hatte (4 Studien, 395 Patienten, RR 0,31, 95% CI 0,15 bis 0,65). Im Vergleich zu CBBs gab es eine höhere Erbrechensrate (2 Studien, 1058 Patienten, RR 1,51, 95% -KI 1,08 bis 2,12) und eine niedrigere Hyperkalzämie-Rate (5 Studien, 1220 Patienten, RR 0,12, 95% -KI 0,04 bis 0,05) 0,38) bei mit LC behandelten Patienten. Unsere Metaanalyse zeigte auch, dass im Vergleich zu früheren Phosphatbindern eine geringere Rate an intradialytischer Hypotonie (1 Studie, 1359 Patienten, RR: 0,66, 95% CI: 0,53 bis 0,82), Krämpfen oder Myalgie (1 Studie, 1359) auftrat Patienten, RR: 0,76, 95% CI: 0,63 bis 0,92) und Bauchschmerzen (1 Studie, 1359 Patienten, RR: 0,73, 95% CI: 0,59 bis 0,91) bei LC-behandelten Patienten. Bei den Inzidenzen von Übelkeit, Verstopfung, Bronchitis, Dyspepsie, Rhinitis, Pruritus und Dialysekomplikationen wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt (Tabelle 3).

Diskussion

Eine umfassende Suche nach RCTs wurde durchgeführt, um das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Lanthan bei Patienten mit Erhaltungsdialyse zu bewerten. Insgesamt 16 Studien mit 3789 Patienten erfüllten unsere Kriterien und wurden in unsere Metaanalyse aufgenommen. Unsere Ergebnisse zeigen keine durch Lanthan verursachte Abnahme der Gesamtmortalität oder der kardiovaskulären Ereignisse. Nur ein RCT berichtete über Gefäßverkalkung und zeigte, dass Lanthan das Fortschreiten der Aortenverkalkung im Vergleich zu CC verzögerte. Lanthan senkte wirksam die Serumphosphor-, Ca × P- und iPTH-Spiegel im Vergleich zu Placebos. Darüber hinaus zeigte Lanthan die gleiche Effizienz bei der Senkung der Serumphosphor-, Ca × P- und iPTH-Spiegel wie Calciumbicarbonat, jedoch mit einem niedrigeren Serumcalciumspiegel. Keine statistischen Unterschiede bei 1,25- (OH) D325- (OH)2D3 und TAP wurden zwischen Lanthan und CC beobachtet. Lanthan verursachte jedoch einen statistisch signifikanten Anstieg des BAP-Spiegels im Vergleich zu früheren Phosphatbindemitteln. Es wurden keine Unterschiede zwischen SH und LC bei der Kontrolle der Serumphosphor-, Serumcalcium-, TAP- und BAP-Spiegel beobachtet. SH senkte jedoch den Gesamtcholesterin- und den LDL-Cholesterinspiegel. Über die Wirksamkeit von Lanthan bei Knochenerkrankungen wurde in nur wenigen Studien berichtet, und es wurden verschiedene Parameter verwendet. Unsere Metaanalyse kann daher keine verlässlichen Schlussfolgerungen ziehen.

In den beiden Studien, in denen eine Gesamtmortalität beobachtet wurde, wurde kein Unterschied in den Risiken einer Gesamtmortalität zwischen Lanthan und Calciumbicarbonat oder einer Standardtherapie (ohne Lanthan) festgestellt. Wilson et al. führten eine Studie mit 1354 Patienten durch und führten 40 Monate lang Nachuntersuchungen durch. Die Studie trug aufgrund der großen Stichprobengröße 98,9% zum Gewicht unserer Gesamtmortalitätsanalyse bei. Die Studie ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Gesamtmortalität der LC-Behandlung und der Standardtherapie. Die Subgruppenanalyse ergab, dass die Mortalität bei Patienten über 65 Jahren in der LC-Behandlung signifikant niedriger war als in der Standardtherapie. Dieser Trend ähnelt stark dem der DCOR-Studie (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), der größten randomisierten, vergleicherkontrollierten Studie, in der das Mortalitätsrisiko von nicht auf Kalzium basierenden Bindemitteln (Sevelamer) und CC bewertet wurde.

Gefäßverkalkung ist ein häufiges und schwerwiegendes Problem im Zusammenhang mit der Mortalität bei erwachsenen ESRD-Patienten. Es wurde gezeigt, dass LC das Fortschreiten der Gefäßverkalkung in mehreren Tiermodellen abschwächt. In der vorliegenden Analyse beobachtete nur eine Studie dieses Ergebnis und berichtete, dass Lanthancarbonat im Vergleich zu CC bei 30 Huntington-Patienten über 18 Monate mit einem verringerten Fortschreiten der Aortenverkalkung assoziiert war. Zusätzliche klinische Studien mit großen Probenmengen und Langzeit-Follow-up müssen durchgeführt werden, um festzustellen, ob Lanthan den Vorteil der Hemmung der Gefäßverkalkung für Dialysepatienten bietet. Derzeit wird eine prospektive groß angelegte Beobachtungsstudie durchgeführt, um die hemmende Wirkung von LC auf die Gefäßverkalkung zu bestätigen. Die Ergebnisse dieser Studie werden erwartet.

Eine kleine Anzahl von Studien führte eine Knochenbiopsie durch, die Wirksamkeit bei Knochenstörungen war jedoch schwierig zu bewerten. Zwei Studien ergaben Verbesserungen der Nierenosteodystrophie bei mit Lanthan behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die mit CC oder mit ihren vorherigen Phosphatbindern (ohne Lanthan) behandelt wurden. Ein anderer Versuch zeigte jedoch keinen Unterschied zwischen den beiden Bindemitteln. D'Haese et al. fanden heraus, dass die Anzahl der Patienten mit Nierenosteodystrophie in der Lanthan-Gruppe abnahm, während die in der CC-Gruppe zunahm. Malluche et al. fanden eine Verbesserung des Knochenumsatzes im ersten Jahr sowie eine signifikante Verbesserung des Knochenvolumens im zweiten Jahr. Spasovski et al. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Osteoblastenzahl, der Knochenbildungsrate, dem Osteoidvolumen oder der Mineralstoffanlagerungsrate in den Lanthan- und CC-Gruppen nach einjähriger Behandlung festgestellt. In keiner dieser Studien wurde nach Behandlung mit Lanthan eine Assoziation mit einer aluminiumähnlichen Knochentoxizität festgestellt. Es muss ein einheitliches Bewertungssystem für Knochenerkrankungen bei CNI-MBD eingerichtet werden, um die Bewertung der Auswirkungen von LC auf die ROD zu verbessern.

Sevelamer ist ein weiteres calcium- und aluminiumfreies Phosphatbindemittel. Eine kleine Anzahl von Studien verglich dieses Bindemittel direkt mit LC. Es wurden nur zwei Crossover-Studien identifiziert, und unsere Metaanalyse ergab, dass die beiden Behandlungen bei der Kontrolle der Serumcalcium- und -phosphorspiegel gleichermaßen wirksam waren. Im Vergleich zu LC kann SH jedoch das Lipidprofil verbessern, indem es den Gesamtcholesterin- und LDL-Spiegel senkt. SH unterscheidet sich von anderen Phosphatbindern durch seine einzigartige Fähigkeit, den Cholesterinspiegel im Serum und die proinflammatorischen Faktoren zu senken. Es erhöht jedoch auch das Risiko einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose und einer Hyperkaliämie. Sevelamer bindet an Gallensäuren, wahrscheinlich aufgrund seiner physiochemischen Ähnlichkeit mit üblichen Gallensäuremaskierungsmitteln. Diese Eigenschaft ermöglicht es Sevelamer, die Fettabsorption zu stören und den LDL-Cholesterinspiegel zu senken. Darüber hinaus kann Sevelamer physikalisch-chemisch an den negativ geladenen Lipid-A-Anteil des Endotoxins (ET) binden. In-vitro-Experimente zeigten, dass SH dosisabhängig an ET binden kann. Darüber hinaus zeigte ein In-vivo-Experiment, dass Sevelamer die durch Nierenversagen ausgelöste ET reduzieren kann. Frühere Studien zeigten, dass Sevelamer im Vergleich zu calciumhaltigen Phosphatbindemitteln bei Dialysepatienten die ET-Spiegel und die proinflammatorischen Marker wie CRP, Interlekin-6, Endothelin-1 und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 senkt. Bei Patienten mit frühem diabetischem CNI reduziert Sevelamercarbonat im Vergleich zu CC HbA1c, Fibroblastenwachstumsfaktor 23, Lipide, Tumornekrosefaktor-α und oxidativen Stress signifikant. Die in unserer systematischen Übersicht enthaltenen Studien verglichen jedoch nicht die entzündungshemmenden Wirkungen von LC und SH. Überzeugende vorläufige Daten belegen, dass die ET-Bindungswirkung und die entzündungshemmende Wirkung von SH mit der Verbesserung der Mortalität bei ESRD im Vergleich zu Calcium-haltigen Phosphatbindern verbunden sind. Es müssen klinische Langzeitstudien durchgeführt werden, um die Beziehung zwischen der Verbesserung des Fettstoffwechsels und der Verbesserung des Patientenüberlebens zu bestätigen. Insbesondere empfehlen wir, zusätzliche Studien durchzuführen, um festzustellen, ob die lipidsenkende Wirkung oder entzündungshemmende Aktivität von SH das klinische Ergebnis bei CNE-MBD-Patienten im Vergleich zu LC verbessern kann.

In den eingeschlossenen Studien wurden die Serumbicarbonat- und Kaliumspiegel der verschiedenen Gruppen nicht verglichen. Darüber hinaus waren die Risiken einer Azidose und Hyperkaliämie der SH unbekannt. Sevelamercarbonat ist eine verbesserte, gepufferte Form von SH, die bei der Kontrolle des Phosphatspiegels gleichermaßen wirksam ist, die oben genannten Nebenwirkungen jedoch seltener auftreten. Zukünftige RCTs, die LC und Sevelamercarbonat vergleichen, werden ebenfalls empfohlen.

Die Sicherheit von LC hat erhebliche Besorgnis erregt. Alle in diesem Artikel enthaltenen Studien zeigten, dass die Akkumulation von LC sowohl im Blut als auch im Knochen unter den toxischen Werten lag. Nach sechs Jahren LC-Behandlung waren auch die Inzidenzen von Frakturen und knochenbedingten muskuloskelettalen Nebenwirkungen signifikant niedrig. Zusätzlich zu dem im Knochen sollte die Ansammlung von Lanthan in der Leber ein Problem darstellen, da LC über die Galle ausgeschieden wird. Obwohl bei urämischen Ratten eine erhöhte Ablagerung von Leberlanthan nach oraler Lanthanbelastung im Vergleich zu Ratten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde, ergab eine nachfolgende Untersuchung, dass Lanthan in den Lysosomen von Hepatozyten vorhanden war und sich hauptsächlich in den Gallenpolen der Hepatozyten und in der Galle konzentrierte canaliculi. In den Hepatozyten-Mitochondrien, im Zellkern oder im Zytoplasma wurde kein Lanthan nachgewiesen. Die klinische Langzeitbeobachtung über einen Zeitraum von sechs Jahren zeigte auch, dass die Leberenzyme nicht anstiegen und dass die wenigen Fälle von unerwünschten Ereignissen in Verbindung mit Leber oder Galle, von denen keiner als mit Lanthan in Verbindung stehend angesehen wurde, hauptsächlich in der EU beobachtet wurden ersten zwei Jahre der Behandlung. In einer Fallstudie wurde jedoch berichtet, dass Lathanum bei einem männlichen Patienten mit Parkinson und bei einer Patientin mit Parkinson eine abnormale Leberfunktion induzierte. Unsere systematische Überprüfung kann keine ausreichenden Beweise für die Sicherheit von Lanthan in der Leberfunktion liefern. Zukünftige Studien sollten daher auch die Konzentration und mögliche Toxizität von Lanthan in der Leber untersuchen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Nebenwirkungen. Unsere Metaanalyse ergab keine Unterschiede bei Übelkeit, Verstopfung und Dyspepsie. Die Prävalenz von Erbrechen war bei LC signifikant höher als bei CC. LC hatte im Vergleich zu Placebos und früheren Phosphatbindemitteln ein geringeres Risiko für Durchfall und intradialytische Hypotonie. Andere Nebenwirkungen waren Dialysekomplikationen, Bronchitis, Rhinitis und Juckreiz, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen festgestellt wurden. Eine Studie zeigte, dass LC-behandelte Patienten ein geringeres Risiko für intradialytische Hypotonie, Durchfall, Krämpfe oder Myalgie und Bauchschmerzen hatten als Patienten, die mit ihren vorherigen Phosphatbindern behandelt wurden.

Es ist zu beachten, dass die Auswirkungen von Dialysetyp, Dialysedosis, Sitzungsdauer, Membrantyp und dialytischer Modalität auf die Phosphatentfernung in der Metaanalyse nicht bewertet wurden. Nur vier Studien umfassten Patienten mit Peritonealdialyse. Daher sollten zusätzliche RCT durchgeführt werden, um die Auswirkungen von Lanthan bei Patienten mit Peritonealdialyse zu untersuchen.

Nach unserem Kenntnisstand ist diese Studie die erste, die eine umfassende systematische Überprüfung von RCTs durchführt, in der die Vor- und Nachteile der Verwendung von Lanthan bei CNE-MBD bei Dialysepatienten bewertet wurden. Eine vorherige systematische Überprüfung bewertete die Auswirkungen aller Phosphatbinder auf CKD-MBD bei Patienten mit CKD und bestätigte auch die Wirksamkeit von Lanthan bei der Senkung des Phosphorspiegels (ähnlich dem von CC) und der Senkung des Auftretens von Hyperkalzämie. Die Studie untersuchte jedoch nicht die Auswirkungen von Lanthan auf Mortalität, Gefäßverkalkung und Knochenerkrankungen. Darüber hinaus wurden weder die detaillierten Nebenwirkungen von Lanthan auf Knochen-, Plasma- und Leberinhalte noch auf Peritonealdialysepatienten untersucht. Andere veröffentlichte Metaanalysen konzentrierten sich nur auf SH oder umfassten sowohl Beobachtungsstudien als auch RCTs.

Unsere systematische Überprüfung weist eine Reihe von Einschränkungen auf. Mit Ausnahme von zwei Studien mit großen Stichproben von 1359 und 767 nahmen die meisten Studien nur eine begrenzte Anzahl von Patienten auf. Die Hälfte dieser Studien dauerte 4 Wochen bis 8 Wochen. Die wichtigsten Ergebnisse sind begrenzt durch den Mangel an Langzeitstudien zu Mortalität, kardiovaskulären Ereignissen, kardiovaskulärer Verkalkung und Knochenerkrankungen. In den meisten eingeschlossenen Studien wurden nur die biochemischen Parameter ohne Berücksichtigung patientenbezogener Ergebnisse beobachtet. Darüber hinaus wurde in dieser Überprüfung die gesundheitsökonomische Wirksamkeit von LC nicht bewertet. Although LC can reduce the serum phosphorus level and has a lower risk of vascular calcification and hypercalcemia, it is a rare metal that is more valuable than calcium. A number of studies focused on the cost-effectiveness ratio of phosphate binders . One study showed that LC is cost-effective as a second-line treatment for patients who are not adequately maintained on CC (serum phosphorus above 5.6 mg/dL). Therefore, a systematic review that evaluates the health economic effectiveness of LC must be conducted to serve as a guideline for clinicians in providing individualized therapies for different patients, particularly for those in developing countries.

Main outcome measures

Efficacy and safety of lanthanum carbonate to achieve and maintain target serum phosphorus concentrations were assessed.

In the titration phase, serum phosphorus concentrations of all patients decreased significantly. About three-fifths achieved target levels without significantly disturbing serum calcium levels. At the end of the maintenance period, the mean difference in serum phosphorus was significantly different between the lanthanum carbonate and placebo-treated groups (0.63±0.62 mmol/L vs. 0.15±0.52 mmol/L, P Keywords: Lanthanum carbonate, Hyperphosphatemia, Chronic kidney disease 5D, Hemodialysis, Continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD)

Study design

This was a phase III, randomized, double blind, placebo-controlled, dose-titration trial in hemodialysis or CAPD patients conducted simultaneously at 12 hospitals in mainland China (Registration No. ChiCTR-TRC-10000817). The study comprised three phases: screening and a 0–3-week washout period, a 4-week dose titration period, and a 4-week double blind, placebo-controlled, randomized, maintenance phase.

Phase 1: screening/washout

A complete medical history and physical examination were performed at the screening visit. Patients who had not taken any phosphorus binders for 1 week before screening could skip the washout period. Patients previously on phosphate binders (calcium, sevelamer), on the other hand, discontinued them and underwent washout over 0–3 weeks. Patients were put on a low-phosphorus diet (800–1000 mg/d). The calcium concentration of dialysis fluid and the mode of dialysis were kept constant. Phosphorus levels were monitored at each weekly visit. Patients whose serum phosphorus increased to >5.5 mg/dL (>1.78 mmol/L) were eligible to enter the dose-titration phase, while those whose phosphorus levels remained ≤5.5 mg/dL (≤1.78 mmol/L) at the end of week 3 of the washout period were withdrawn from the study.

Phase 2: open-label dose titration

During the open-label dose-titration phase, all recruited patients received a starting daily dose of 1500 mg lanthanum carbonate and could be uptitrated to ≤3000 mg/d as necessary to achieve and maintain serum phosphorus ≤5.5 mg/dL (≤1.78 mmol/L, KDOQI 2003) over 4 weeks . Patients on hemodialysis were titrated weekly, while those on CAPD were titrated every other week. A standardized dose-titration regimen based on serum phosphorus concentration was used. The dose of lanthanum carbonate was uptitrated one level (500 mg) in hemodialysis or two levels (1000 mg) in CAPD patients at each visit, if the serum phosphorus target level had not been achieved.

Phase 3: double-blind randomization and maintenance treatment

At the end of the dose-titration phase, patients were randomized 1:1 to receive lanthanum carbonate or placebo for a further 4-week maintenance phase. Patients visited once every 2 weeks. No dose adjustments were given during this phase.

Efficacy and safety assessments

The primary efficacy measure was the serum phosphorus level at the end of the maintenance phase compared with baseline (time of randomization). Secondary evaluation parameters involved serum phosphorus levels at each visit, proportion of patients with controlled serum phosphorous levels or response to the experimental drugs (defined as a decrease in the serum phosphorus level >25% from baseline) at the end of the maintenance phase, and intact PTH (iPTH) level at the end of the titration and maintenance stage.

Demographic characteristics such as sex, age, and medical history were collected at screening, whereas vital signs and concomitant medications were monitored throughout the study. Serum calcium levels were examined at each visit. Hematologic and biochemical parameters were measured at the end of each phase. Adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) were recorded throughout the study.

Serum phosphorus

The mean serum phosphorus concentrations at each visit during the study are summarized in Figure ​ Figure2 2 and Table ​ Table2. 2. At the end of the washout period, the serum phosphorus concentration for all patients was 2.41 mmol/L. During dose titration with lanthanum carbonate, serum phosphorus concentration decreased, for patients assigned to lanthanum carbonate and placebo treatment groups this parameter was 1.64 and 1.71 mmol/L, respectively, at randomization (P = 0.24). During the maintenance phase, the mean serum phosphorus remained low for the lanthanum carbonate group but was substantially increased in the placebo group (Figure ​ (Figure2). 2 ). Mean differences between the two groups were significant throughout randomized treatment (P ​ Table3). 3 ). Compared with baseline (time of randomization), variations in the serum phosphorus level at the end of the maintenance phase were significantly lower in patients treated with lanthanum carbonate than in those on placebo: 0.15 mmol/L vs. 0.63 mmol/L (mean difference between groups of −0.48 , PLanthanum carbonate (n=114) Placebo (n=113) P value 02.41 (0.50)2.41 (0.50) 71.90 (0.55)1.93 (0.47) 141.72 (0.41)1.75 (0.51) 211.70 (0.53)1.74 (0.53) 281.64 (0.46)1.71 (0.49)0.242 421.67 (0.51)2.26 (0.61) 561.79 (0.63)2.34 (0.56) Day 42 – Day 0 No. of patients (Missing)113(1)113(0) Mean (SD)0.04(0.52)0.55(0.63)−0.51(−0.67, -0.36) Day 56 – Day 0 No. of patients (Missing)113(1)113(0) Mean(SD)0.15(0.52)0.63(0.62)−0.48(−0.63, -0.33) Hemodialysis subgroup Day 42 – Day 0 No. of patients (Missing)81(1)82(0) Mean(SD)0.07(0.59)0.53(0.71)−0.46(−0.66, -0.25) Day 56 – Day 0 No. of patients (Missing)81(1)82(0) Mean(SD)0.20(0.57)0.62(0.68)−0.42(−0.61, -0.22) Peritoneal dialysis subgroup Day 42 – Day 0 No. of patients (Missing)32(0)31(0) Mean(SD)−0.06(0.24)0.61(0.33)0.000−0.67(−0.82, -0.53) Day 56 – Day 0 No. of patients (Missing)32(0)31(0) Mean(SD)0.01(0.32)0.65(0.42)0.000−0.64(−0.83, -0.46)

After 4 weeks titration, 61.6% of patients had controlled serum phosphorus levels. At the end of the maintenance phase, compared with only 13.3% patients in the placebo group, 57.9% patients in the lanthanum carbonate group had serum phosphorus 25% from baseline) in the lanthanum carbonate group than in the placebo group (56.1% vs. 12.4%, P = 0.0001). The primary efficacy measure and secondary evaluations all showed that lanthanum carbonate achieved better control of serum phosphorus than placebo.

In patients receiving lanthanum carbonate 1500 (40.3%, 46/114), 2000 (20.2%, 23/114), 2500 (26.3%, 30/114), or 3000 (13.2%, 15/114) mg and those on placebo, the proportion achieving the target serum phosphorus level (≤1.78 mmol/L) was 76.1%, 56.5%, 50.0%, 20.0%, and 13.3%, respectively.

Serum calcium

At the end of the titration period, serum calcium decreased by 0.03 mmol/L versus the screening period (from 2.32 to 2.29 mmol/L, P = 0.014). Serum calcium in the lanthanum carbonate and placebo groups increased by 0.02 mmol/L and decreased by 0.02 mmol/L, respectively, at the end of the maintenance phase (mean difference between groups of 0.04 , P = 0.035). However, the mean serum calcium level of the lanthanum carbonate-treated group (2.31 mmol/L) remained below the upper limit of normal (ULN) throughout the study.

Ca × P product

Variation in the Ca × P product during the maintenance period from baseline (time of randomization) is shown in Table ​ Table4. 4 . The mean baseline Ca × P in the lanthanum carbonate-treated and placebo groups was 46.2 and 48.3 mg 2 /dL 2 , respectively (P = 0.17). During the second and fourth weeks of the maintenance phase, patients treated with lanthanum carbonate had Ca × P product levels of 47.3 and 50.9 mg 2 /dL 2 , respectively, both of which were below 55 mg 2 /dL 2 , as recommended by the KDOQI guideline , whereas in the placebo group, this parameter increased significantly to 63.6 and 64.9 mg 2 /dL 2 , respectively, far exceeding the recommended level. At study end, the variation of Ca × P product was significantly different between the treatment groups (4.02 mmol/L vs. 17.46 mmol/L, mean difference between groups −13.44 , P No. of patients (Missing)108(7)110(5) Mean(SD)0.02(0.32)−0.02(0.19)0.0350.04(−0.03, 0.11) Variation of Ca × P (mg 2 /dl 2 ) No. of patients (Missing)108(6)109(4) Mean(SD)4.02(15.02)17.46(17.97)−13.44(−17.87,-9.00) iPTH (pg/ml) No. of patients (Missing)109(5)110(3) Mean(SD)19.60(182.81)53.63(136.88)0.017−34.03(−77.02,8.96)

iPTH, intact parathyroid hormone.

Safety evaluation

Over the titration period, 157 AEs were reported by 90 of 258 (34.9%) patients enrolled in the study, of these, 101 AEs reported by 40 patients (34.9%) were cons >​ Table5. 5 . AEs reported with the highest incidence were GI in nature, with nausea (15.5%) and vomiting (10.8%) the most common, accounting for 78.2% of overall events. Other common GI reactions were abdominal distension (3.1%), upper abdominal discomfort (1.9%), constipation (1.5%), abdominal pain (1.2%), and diarrhea (1.2%). The incidences of AEs other than the GI system were all 1)

SymptomeCasesNummerInc >
Nausea484015.50%
Vomiting312810.85%
Abdominal distention772.71%
Epigastric discomfort441.55%
Verstopfung331.16%
Anorexia441.55%
Abdominal pain220.78%
Gesamt1019034.88%

The inc >​ Table6. 6 . Commonly reported AEs were nausea (6.9%), vomiting (6.1%), and hypocalcemia (1.7%). Apart from these, each AE reported by the two groups appeared in only one case.

Summary of drug-related adverse events during the maintenance period

Lanthanum carbonate(n=115)Placebo(n=115)
Symptome Cases Nummer Incidence Cases Nummer Incidence
Nausea1286.96%0
Vomiting1176.09%0
Verstopfung0110.87%
Anorexia110.87%0
Hypocalcemia0110.87%
Aggravated itching0110.87%
Gesamt241613.91%332.61%

Three SAEs were reported throughout the entire course of the study, all within the maintenance period. One case occurred in the lanthanum carbonate-treated group and two cases in the placebo-treated group, they were peritoneal dialysis-related peritonitis, cerebral infarction, and right cervical fibroma, none was considered related to experimental drugs. In total, 18 patients withdrew from the study because of unendurable AEs or SAEs during treatment phases. Fourteen patients withdrew within the titration phase and four within the maintenance phase. No deaths were reported during the overall study period.

Acknowledgements

The authors thank all the participants in the multicenter study group who contributed to the clinical data. The following participated in data collection and clinical study coordination: Tian-Rong Ji, Fresenius-Kabi China, Zheng Wei, Fresenius-Kabi China, Zheng Li, Fresenius-Kabi China. The data were analyzed statistically by Prof. Chen Yao, Institute of Clinical Medicine, Beijing University, China.

Fresenius-Kabi (China) Co., Ltd., Shanghai Key Discipline Project (No. B902), Shanghai Science and Technology Commission Major Research Project (No. 08dz1900600), National Nature Science Fund of China (No. 81200499) and Nature Science Fund of Shanghai (No. 12ZR1454700).

How to use Lanthanum Tablet, Chewable

Read the Medication Guide provided by your pharmacist before you start taking lanthanum and each time you get a refill. If you have any questions, ask your doctor or pharmacist.

Take this medication by mouth as directed by your doctor, usually with or right after meals. Chew the tablets completely before swallowing to reduce the risk of stomach/abdominal side effects. You may crush the tablets to make it easier to chew them. Do not swallow the tablets whole. You do not need to swallow this medication with water.

Take this medication regularly to get the most benefit from it. The dosage is based on your medical condition, response to treatment, and laboratory test results.

Lanthanum may stop some medications from working well if you take them at the same time. Ask your pharmacist if you need to separate the time that you take your other medications from the time that you take lanthanum. See also Drug Interactions section.

Nebenwirkungen

Nausea, vomiting, stomach pain, diarrhea, or constipation may occur. If any of these effects persist or worsen, tell your doctor or pharmacist promptly.

Remember that your doctor has prescribed this medication because he or she has judged that the benefit to you is greater than the risk of side effects. Many people using this medication do not have serious side effects.

Tell your doctor right away if you have any serious side effects, including: mental/mood changes, unusual muscle weakness/spasms, seizures.

Rarely, a serious blockage of the bowels or a hole in the bowels may occur, which may sometimes require surgery or going to the hospital. Tell your doctor right away if you have: stomach/abdominal pain that is severe or doesn't stop, vomiting that doesn't stop, severe constipation, severe diarrhea, fever, chills.

A very serious allergic reaction to this drug is rare. However, get medical help right away if you notice any symptoms of a serious allergic reaction, including: rash, itching/swelling (especially of the face/tongue/throat), severe dizziness, trouble breathing.

This is not a complete list of possible side effects. If you notice other effects not listed above, contact your doctor or pharmacist.

Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088 or at www.fda.gov/medwatch.

In Canada - Call your doctor for medical advice about side effects. Sie können Health Canada unter 1-866-234-2345 über Nebenwirkungen informieren.

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Rarely, a serious blockage of the bowels or a hole in the bowels may occur, which may sometimes require surgery or going to the hospital. Tell your doctor right away if you have: stomach/abdominal pain that is severe or doesn't stop, vomiting that doesn't stop, severe constipation, severe diarrhea, fever, chills.

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Precautions

Before taking lanthanum, tell your doctor or pharmacist if you are allergic to it, or if you have any other allergies. This product may contain inactive ingredients, which can cause allergic reactions or other problems. Talk to your pharmacist for more details.

Before using this medication, tell your doctor or pharmacist your medical history, especially of: stomach/intestinal problems (such as ulcers, bowel blockage/surgery, cancer, constipation), diabetes.

Before having an X-ray of your stomach/abdomen, tell X-ray personnel that you are taking this medication.

Before having surgery, tell your doctor or dentist about all the products you use (including prescription drugs, nonprescription drugs, and herbal products).

This medication is not recommended for children because it may affect the bones.

During pregnancy, this medication should be used only when clearly needed. Discuss the risks and benefits with your doctor.

It is unknown if this drug passes into breast milk. Fragen Sie vor dem Stillen Ihren Arzt.

Wechselwirkungen

Drug interactions may change how your medications work or increase your risk for serious side effects. This document does not contain all possible drug interactions. Keep a list of all the products you use (including prescription/nonprescription drugs and herbal products) and share it with your doctor and pharmacist. Do not start, stop, or change the dosage of any medicines without your doctor's approval.

Lanthanum may stop some medications from working well if you take them at the same time. Ask your pharmacist for details because you may need to separate the times you take lanthanum by at least 2 hours from the times you take the following medications, among others: mycophenolate, thyroid medications (such as levothyroxine), tetracycline antibiotics (such as doxycycline, tetracycline), drugs that interact with antacids.

Other medications (such as quinolone antibiotics including ciprofloxacin/levofloxacin) may require different separation time schedules. Talk with your doctor or pharmacist about how to schedule lanthanum and your other medications.

Missed Dose

If you miss a dose, skip the missed dose unless you have just eaten. If it is near the time of the next dose, skip the missed dose. Take your next dose at the regular time. Verdoppeln Sie nicht die Dosis, um aufzuholen.

Store at room temperature away from light and moisture. Do not store in the bathroom. Keep all medications away from children and pets.

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